Seperti prekuelnya, Zoku Natsume Yuujinchou berkisah tentang Takashi Natsume, seorang anak laki-laki yang memiliki kemampuan untuk melihat youkai sejak dia masih kecil, dan pengawalnya youkai Madara, yang dipanggil Nyanko-sensei. Natsume mencoba mengembalikan nama yang tertulis dalam “Book of Friends” (yang diwarisi dari neneknya Reiko) kepada youkai di desanya. Sepanjang petualangan ini, ia bertemu dengan beberapa youkai yang ramah, beberapa yang ingin mencuri Buku, dan beberapa yang ingin membunuhnya, saat Natsume belajar tentang dirinya dan hubungannya dengan makhluk misterius ini di sepanjang jalan.